解盲浩鼎靠統計

今年2月28日台灣生技股股王浩鼎生技公司乳癌新藥OBI-822解盲結果不如預期,引發學界與市場「一個解盲、各自表述」的爭議。特別是浩鼎董事長張念慈以「出乎意料、跌破眼鏡的成功」來詮釋,但專家及法人則以「科學上成功,法規上失敗」來看待。以及中研院院長翁啟惠發言指出「『從未看過這麼漂亮的數據』、『從疫苗的角度是相當令人興奮的一件事』」(天下雜誌報導2016/3) ,等矛盾的現象。比較中性的說法應該是「解盲數據未達統計上顯著意義,但就疫苗角度來說,成效良好」。

要「解盲」這新聞事件,有幾個重要的統計學名詞必須先被解釋。首先什麼是「解盲」?解盲是臨床試驗統計中非常重要的一個程序它包含幾個步驟或階段,解釋這個名詞之前,得先介紹什麼是臨床試驗。一個新的藥品(或醫療器材)上市之前必須以人為主體做實驗以確認藥品的療效與安全性,稱為臨床試驗(法規稱為人體試驗)。一個標準的新藥臨床試驗幾乎都是採行隨機雙盲設計。試驗執行之前,必須撰寫一份臨床試驗計畫書英文稱為protocol。這一份計畫書,必須先經過主管單位審查(台灣為衛生福利部下的食品藥物管理署TFDA,美國為FDA)核可,以及醫院研究倫理委員會議審查核可之後,才可以在醫院招募受試者進行試驗。

所謂隨機是受試者(在本案中就是乳癌病人)使用哪一種藥物須是隨機的,就像丟銅板一樣。而且在參加試驗的過程之中,所有人(包含研究醫師與病人)都不知道他參加哪一組,吃的是新藥還是舊藥(或安慰劑),這稱為雙盲。試驗結束之後,臨床試驗統計專家開始整理資料,進行資料清理( data clean up)。資料清理完畢後會將資料鎖住不能再更動,然後進行第一階段的解盲,知道每一位受試者是採用A藥或是B藥(只知道藥物代號A、B,不知道A、B是哪一種),知道受試者的分組之後,才能對資料進行統計分析,比較兩種藥物的療效。資料分析完成之後臨床試驗統計專家會出一份統計報告,臨床人員再依照統計報告的結果撰寫一份臨床試驗報告,送到主管單位審查。那什麼時候才能知道試驗藥物代號是A還是B呢? 這第二階段「解盲」通常是統計報告完成後、撰寫臨床報告前,以利於臨床報告撰寫。

依照目前相關報導,第一階段解盲進行統計分析,知道分析結果之後,即公布解盲及分析結果。若解盲與資料分析程序如記者會所說,浩鼎乳癌新藥解盲程序是符合標準程序。但是使用專業統計軟體(只能用SAS)撰寫統計分析程式,需要相當長一段時間,另外解盲是否真的依照程序來執行,就沒人知道啦。除非檢察官掌握的實質的證據或有汙點證人,否則要證明這些人提早知道統計分析結果並進行內線交易(大量放空),將會有困難。

那我們現在回來看,「科學上成功,法規上失敗」這句話並不正確,可能會誤導社會大眾。一個藥物被開發之後,要設計一個臨床試驗來研究藥物的療效與安全性。但如何設計這個試驗,有非常多的考量,且經常是在考驗廠商對試驗藥物的信心與企圖心。以本案而言,本人認為廠商為了加快臨床試驗的腳步與縮短試驗的時間,收納疾病嚴重程度較為嚴重的第3B期與第4期的乳癌患者進行研究,由於這些病人死亡率較高,只要能延長幾個月的壽命,就能看到療效。但這樣的研究設計,與從疫苗角度所開發藥物的藥理並不合,因為疾病嚴重的病人身體免疫力都很差,即使提升了他的免疫力,其整體的免疫力還是很差,因此難以看到療效。因此某些專家(個人也是如此認為)認為以疫苗開發的角度而言,應該收納早期乳癌且病灶可以完全切除,無轉移的病人(如2期),觀察5年內復發的機率是否可以大幅降低,以免除預防性化療的痛苦。因此本案被宣稱,科學上成功,其實只說對了一半,從資料分析發現受試者免疫力提升了,但提升的免疫力不足以延長受試者的壽命,只能說徒勞無功,仍然是失敗。就像是一個治療(如開刀),把腫瘤縮小或切除了,可是人卻死了,一樣完全沒有意義。所以沒有法規失敗的問題,只有試驗設計不良的問題。試驗設計不良,那是廠商的責任,因此說這句話的人可能是在推卻責任或不懂裝懂,因此發言目的在於炒作股票的嫌疑很大。

話又說回來,這藥品就沒有開發價值了嗎? 倒不盡然,目前只是走錯路了,原本只是想走捷徑的,卻發現繞了一大圈幾乎回到原點。必須從新設計試驗,回到以疫苗角度的臨床試驗設計模式,成功的機會還是很大。但是不要開心得太早,衝進去買股票,重新設計一個臨床試驗、試驗完成、到成功上市,至少還需要7-8年的時間,可能還要繼續燒10億美金以上的研究經費(美國FDA上市的規格),而且不保證成功,何況該公司目前沒有任何的營收。我想這不是一般人可以等待與承受的風險。

最後,個人認為翁啟惠院長講的那兩句話雖然可能是對的,但以中研院院長之尊,不應該為私人公司背書,說話的時間點也不對。更何況他還有股票,這就有利益衝突的問題,產生道德瑕疵。而翁院長曾經技轉某些技術給該公司,這買股票的金錢來源講不清楚,就有貪污或圖利的嫌疑。豈可不慎哉! 只是台灣的生技產業又被汙名化,掀起另一波海嘯,真是令人惋惜。

文/統計資訊學系助理教授 李名鏞 2016年5月